Patent us5209724 - composite anesthetic article and method of use - google patenty , nulicaine 2 % 30g

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articolo anestetico composito e metodo di uso US 5209724 A Una composizione acquosa per ridurre il dolore al sito di iniezione di materiale anestetico parenterale locale, per migliorare l'insorgenza della stessa, e per aumentare la sua durata, e un mezzo per la preparazione e l'erogazione della stessa, la composizione contenente un anestetico parenterale locale che in dosi normali dà un pH acido da circa 5 a circa 6,9, in cui l'anestetico comprende da circa 0,5 fino a peso circa 2,0% della composizione, la composizione contenente inoltre sufficiente NaHCO 3 per mantenere il suo pH tra circa 7,0 e circa 7,6, e in seguito contenenti da circa 0,0004 moli di CO 2 disciolta per ml della composizione fino al livello di saturazione dell'ossigeno disciolto CO 2 ad una pressione di testa di CO 2 fino a circa 2,5 atmosfere. Патентная формула (2) 1. Composizione chimica avente proprietà anestetiche ed adatte per l'iniezione immediatamente al momento della procedura medica nel corpo umano, detta composizione costituita da acqua, un anestetico locale parenterale in esso disciolto e che, non tamponata forma, dà un pH acido da circa 2,5 a circa 6,9, in cui detto anestetico comprende da circa 0,5 a circa 2,0% in peso della composizione, detta composizione essendo tamponata con sufficiente NaHCO 3 per mantenere il suo pH tra circa 7,0 e circa 7,6, e in seguito contenente da circa 0,0004 moli di CO 2 disciolta per ml della composizione fino al livello di saturazione dell'ossigeno disciolto CO 2 ad una pressione di testa di CO 2 fino a circa 2,5 atmosfere. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui detto anestetico è scelto fra i sali cloridrato di uno o più lidocaina, bupivacaina, mepivacaina, procaina, benzocaina, cocaina, butacaina, tetracaina, isocaine, proparacaina, metabutoxycaine, prilocaina, pyrrocaine, dibucaina, piridocaine e eucaine. Questa applicazione è una continuazione-in-parte di attesa Ser. N. 07 / 179.877 depositata 11 aprile 1988 ormai abbandonato, nei nomi delle stesse inventori e intitolato Composite anestetico articolo e modo di utilizzo. La presente invenzione riguarda la modifica dei materiali normalmente impiegati come anestetici parenterali in soluzione acida, e riguarda in particolare un articolo composito, e il metodo di utilizzo che fornisce in modo molto conveniente un sistema tampone per aggiunta a queste sostanze acide per ridurre alcuni effetti fisiologici inconvenienti di dette come ad esempio bruciore o pungente generalmente risultante da iniezioni della stessa. L'invenzione riguarda anche un pH unica tamponato, composizione acquosa neutra o leggermente basica contenente un anestetico parenterale normalmente acida, ma in cui una regolazione del pH da acido a neutro o basico è realizzato completamente in un articolo composito in modo ermetico sostanzialmente immediatamente prima dell'iniezione della composizione. Il pH acido vanno, ad esempio, compreso tra 3,5 a 6,5, di soluzioni intradermiche o anestetici sottocutanea e della maggior parte delle soluzioni di anestetico endovenoso è stato implicato come fattore responsabile irritazione locale nel sito di iniezione, che porta a dolore o disagio durante il periodo di infiltrazione. Il locale irritazione, rossore, sensibilità, dolore e disagio vicino al sito di iniezione e lungo il corso di qualsiasi vena prossimità, sembra essere correlata alla natura delle sostanze nella soluzione parenterale e la velocità di infiltrazione. Il pH di molti prodotti parenterali comunemente usati come 0,5-1,0% lidocaina HCl per sé, lidocaina HCl con 1: 100.000 epinefrina, ed infusione di destrosio, essendo basso (pH 3,5 a 6.5), sono noti per causare irritazione chimica dei tessuti che portano alla flebiti chimiche. Come informazioni di base, gli esteri o ammidi liberi di anestetici locali come lidocaina, mepivacaina e Bupivacaine sono sostanze fondamentali per la presenza del gruppo amminico. Poiché base libera di tali anestetici sono soltanto leggermente solubile in acqua e facilmente formare sali solubili stabili e acqua con acidi organici e minerali, le iniezioni commerciali di lidocaina, mepivacaina e Bupivacaine contengono loro sali cloridrato. Nelle soluzioni acquose parenterali, questi anestetici locali ionizzano per dare soluzioni di pH di circa 4.0-6.0. Al fine di diminuire la velocità ed il grado di assorbimento dei anestetici locali in circolazione sistemica, alcune delle soluzioni parenterali contengono piccole quantità di adrenalina. Ciò riduce ulteriormente il pH della soluzione parenterale a circa 2,7-3,9. Tabella I elenca presente documento il pH di vari anestetici locali commerciali, insieme con la percentuale di non ionizzata Lidocaina, Mepivacaine e Bupivacaine nelle fiale, calcolata secondo l'equazione: dove: pKa è il logaritmo negativo della costante di dissociazione per l'anestetico locale; pH è il logaritmo negativo della concentrazione di ioni idrogeno; C i è i moli di anestetico locale sotto forma ionizzata o incaricati; e C U è il moli di anestetico locale sotto forma scariche o sindacalizzato. I dati dalla tabella I conducono a due importanti conclusioni: (1) le soluzioni parenterali contenenti epinefrina HCl sono acidi con pH 2,74-3,1. Questo pH acido è responsabile locale irritazione dei tessuti invocando "puntura di ape-like Pain" sul sito di infiltrazione nonché occasionale phlebitis chimica; e (2) la quantità di scariche porzione lipofilica dell'anestetico locale, che è essenziale per il trasporto passivo nel axoplasm neuronale attraverso la membrana del nervo, nella maggior parte dei casi, è compresa tra 0,0007% -2,44% della dose. Pertanto, la velocità e l'entità della diffusione del uncharged base libera anestetico locale è notevolmente piccolo. Questo, forse, è responsabile del ritardo di circa 2-7 minuti nell'insorgenza di analgesia e un periodo di attesa di circa 4-12 minuti prima della procedura chirurgica può essere avviato. I vantaggi quindi di soluzioni acquose neutre o leggermente di base nel buffer di tali anestetici sono notevoli, tuttavia, fino ad ora, anche se vi è stata la necessità di un mezzo comodo e sterili per il buffering le soluzioni anestetiche al pH corretto e il mantenimento di tale per un periodo adeguato, come ad non è stato ovvio agli dimestichezza nella tecnica e pertanto non è disponibile, e poco se è stato fatto uso reale di questa tecnologia. A questo proposito si fa notare che la stabilità fisica e chimica della forma di base libera di tali materiali anestetici locali non può essere mantenuta per più di poche ore dopo la regolazione del pH con, ad esempio sia idrossido di sodio o bicarbonato di sodio, e quindi le iniezioni commerciali di lidocaina, mepivacaina, e Bupivacaine non possono essere memorizzate, per esempio a pH 7.4 senza sacrificare le normali due o più anni di vita utile di questi materiali. oggetti principali pertanto della presente invenzione sono: fornire un mezzo e il suo metodo di uso per la fabbricazione sistemi tampone come le soluzioni di bicarbonato acquose prontamente disponibili per la comunità medica in una comoda e facile da utilizzare per l'aggiustamento del pH dei materiali anestetici parenterali acide ; per fornire un mezzo per cui un materiale anestetico parenterale normalmente acida può essere convertito in un materiale neutro o leggermente basica stabile praticamente immediatamente prima del suo uso ed in modo estremamente semplice; e per fornire romanzo, tamponate composizioni anestetici parenterali di base dopo aver nettamente migliorata insorgenza analgesica e la durata. Questi ed altri scopi appresso figurano sono stati raggiunti secondo la presente invenzione che è definita in una delle sue forme di realizzazione principali come una composizione acquosa contenente materiale anestetico parenterale locale, che a dosi normali dà un pH acido da circa 2,5 a circa 6,9, in cui detto anestetico comprende da circa 0,5 a circa 2,0% in peso del sistema, detta composizione ulteriormente contenente sufficienti NaHCO 3 per mantenere il pH di detto sistema tra circa 7,0 e circa 7,6, ed anche contenente da circa 0,0004 moli di disciolto CO 2 per ml di composizione ad un importo saturo di CO 2 disciolta. In un'altra forma di realizzazione, l'invenzione è definito come un articolo composito utile nel buffer di normalmente acida materiale anestetico parenterale per ridurre gli effetti fisiologici avversi dello stesso, detto articolo comprendendo un flacone contenente un sistema acquosa diluita di un tampone acido come un bicarbonato di metallo alcalino , e un tappo di chiusura su detto flacone sigillare ermeticamente detto sistema in esso, detto tappo avente una parte che è facilmente attraversabile da ago tubolare mezzi per ritirare detto sistema da detto flacone. In un'altra forma di realizzazione, l'invenzione è definito come il metodo per preparare una composizione acquosa contenente tampone materiale anestetico parenterale, detta composizione avendo un pH da circa 7,0 a circa 8,5, comprendente fornire un primo flaconcino contenente una soluzione acquosa diluita di un sistema tampone acido , fornendo una seconda fiala contenente detto materiale anestetico, ciascuno di detti flaconi avente su di esso una capsula di chiusura la chiusura ermetica dello stesso, e ciascun detto tappo avendo una parte che è facilmente attraversabile da l'ago di una siringa, inserire detto ago attraverso la porzione del cappuccio detto primo flacone in detto sistema di buffering e della revoca dello stesso in detta siringa, e inserire detto ago attraverso la porzione del cappuccio del detto secondo flaconcino e iniettare detto sistema nel detto secondo flacone di mettersi in contatto detto materiale e del buffer stesso. In forma di realizzazione altamente preferita, la presente invenzione è definito come un articolo composito utile nel buffer di materiale anestetico parenterale normalmente acido per ridurre gli effetti fisiologici avversi dello stesso, detto articolo comprendendo un flacone avente due camere ermeticamente isolate fra loro da mezzi valvolari, uno di dette camere contenente un sistema acquosa diluita di materiale tampone acido, l'altra di dette camere contenenti acido materiale anestetico parenterale, detti mezzi valvolari essendo sensibili alla pressione applicata ad almeno uno di detti materiali per formare un collegamento di fluido fra dette due camere per consentire mescolanza di detti materiali. In questa forma di realizzazione si preferisce che i mezzi a valvola comprende un elemento di tenuta montato scorrevole nel flaconcino e mobile in pressione ad una posizione che si apre by-pass mezzi a condotto per il fluido che collega le camere. In tutte le realizzazioni di cui sopra, si preferisce che la soluzione tampone contiene CO 2. cioè da circa 0,04 a circa 0,0004, e preferibilmente da circa 0,008 a circa 0,002 moli soluzione CO 2 / ml. E 'più preferibile a saturare la soluzione tampone facendo gorgogliare CO 2 attraverso di esso fino a quando il suo importo massimo alla temperatura particolare, ad esempio temperatura ambiente, viene disciolto ad una pressione di testa di CO 2 fino a circa 2,5 atmosfere. A questo proposito, la presenza di tali quantità di CO 2 è stato trovato per migliorare sostanzialmente l'azione anestetica delle presenti composizioni tramite effetto depressivo diretta del biossido di carbonio si sulla trasmissione neuronale, attraverso un aumento della frazione di anestetico locale nel nervo axoplasm legato alla abbassamento del pH axoplasm attraverso il trasferimento di CO 2, e attraverso una maggiore concentrazione di anestetico locale nel axoplasm derivante dalla cattura diffusione per mezzo di pH intracellulare inferiore. I richiedenti hanno scoperto che questi effetti salutari sono raggiunti migliore in cui la soluzione tampone viene mantenuta sotto adeguata CO 2 pressione di testa di forzare la CO 2 necessaria in soluzione e di mantenere tale solubilità in equilibrio. La concentrazione molare di CO 2 nella testa di pressione, o la pressione di testa di CO 2 per sé, per mantenere una concentrazione predeterminata di CO 2 in soluzione a qualsiasi temperatura desiderabile è prontamente calcolata dal rapporto di solubilità per CO 2 di 0.108, per esempio, a 20 ° C secondo il Handbook of Chemistry and Physics, e le leggi dei gas STP. Si osserva che nel conseguimento forzata CO 2 solubilizzazione desiderato, il volume della testa di pressione è irrilevante, tuttavia, è altamente preferito mantenere un CO volume della testa 2 pressione nella camera di soluzione tampone fiala o siringa in modo che l'esposizione del interno della fiala o camera all'atmosfera, come può verificarsi mediante inserimento o il collegamento di un ago, sarà all'interfaccia atmosfera / CO 2 e non sulla superficie buffer. A questo proposito, una leggera perdita di CO 2 nella testa di pressione non sarà, a breve termine, ridurre significativamente la concentrazione di CO 2 nel sistema tampone acquoso. In altre certe realizzazioni preferite dell'invenzione: la soluzione contiene bicarbonato di sodio ad una concentrazione da circa 3 a circa 20 wt. %, Più preferibilmente da circa 7,0 a circa 8,0 wt. %, E ha un pH da circa 7,0 a circa 8,5; e il tappo è realizzato in materiale elastomerico; La presente invenzione è utile per la bufferizzazione una grande varietà di anestetici parenterale come, ad esempio, le soluzioni acquose dei seguenti materiali: acetammide, 2- (dietilammino) - N - (2, 6-dimetilfenil) -, monocloridrato, commercializzati come Xylocaine; composti idrossi quali (-) - 3, 4-diidrossi-d - [(metilammino) metil] benzil alcool, commercializzati come epinefrina; procaina HCl; Cloroprocaina HCl; tetracaina HCl; pontocaine HCl; propoxycaine HCl; octocaine HCl; prilocaina HCl; mepivacaina HCl; isocaine HCl; bupivacaina HCl; Marcaine HCl; e etidocaine HCl. Dati farmacologici Tipici disponibili in forma pubblicato su tali anestetici sono i seguenti. Nel preparare il sistema tampone, in particolare il sistema di bicarbonato, l'anidride carbonica è utilizzata per regolare il pH verso un valore più basso. In accordo con la presente invenzione, i presenti fiale o siringhe sono ermeticamente sigillati, preferibilmente per mantenere l'anidride carbonica in soluzione, come sopra sotto pressione. A questo proposito, come un aspetto della presente invenzione come indicato in precedenza, Richiedente ha trovato che quando tali quantità predeterminate di anidride carbonica vengono disciolti nella soluzione tampone e predeterminate quantità di anidride carbonica sono forniti per mantenere la pressione testa nella fiala o siringa, il pH viene mantenuto in equilibrio che migliora l'inizio e la durata di azione, ad esempio della lidocaina solubilizzato, Mepivacaine e bupivacaina, quando il materiale buffer viene miscelato con essi in proporzione prescritto, appena prima di infiltrazione. Si osserva, al riguardo che molte soluzioni commerciali di bicarbonato di sodio o non contengono anidride carbonica o contengono solo quantità molto piccole di esso tipicamente per generazione da reazioni chimiche in situ tra bicarbonato di sodio e acidi come l'acido citrico. Inoltre, le fiale utilizzate per tali materiali non sono stati disponibili in flaconcini monodose che sono necessarie per eliminare la contaminazione e la realizzazione di infezione. Inoltre, l'etichettatura di questi prodotti commerciali consentono solo per uso endovenoso per il trattamento di acidosi metabolica, in connessione con l'arresto cardiaco. Non ci sono indicazioni terapeutiche come la presente invenzione rende evidente sono rivendicati dal marketing, né sono ancora tali indicazioni, essendo finora non ovvio, approvato dalla FDA. Un esperimento in vitro in-pubblicato da professori Conouris, GA e Shakalis, A. intitolato potenziamento degli effetti del nervo depressivo di anestetici locali dall'anidride carbonica, Natura, 204: 57-59, 1964 utilizzando ratto preparazione dei nervi periferici è stato progettato per mostrare l'effetto di anidride carbonica sulla conduzione degli impulsi nervosi. La preparazione del nervo è stato esposto alla soluzione in Tyrode (materiale elettrolitico standard utilizzato in indagini fisiologiche) senza anidride carbonica, ad una soluzione di Tyrode con anidride carbonica, e la soluzione di lidocaina cloridrato in Tyrode contenente variando quantità di anidride carbonica. Una stimolazione elettrica sovramassimale è stata applicata al nervo esposto nelle diverse soluzioni e il picco risultante, come misura di conduzione degli impulsi nervosi, è stato registrato. Il grado di riduzione in altezza spike fornito un mezzo per determinare il grado di bloccare l'attività di vari trattamenti al nervo. FIGURA. 4 dimostra chiaramente che l'anidride carbonica potenzia l'azione farmacologica di lidocaina cloridrato di un fattore 5-10. Può ora essere chiaro, perché alcune soluzioni disponibili prima di bicarbonato di sodio non ha migliorato l'effetto farmacologico di anestetici locali nella stessa misura come il materiale presente. La ragione principale è che queste soluzioni note di bicarbonato di sodio non contengono anidride carbonica, o l'importo in soluzione era insufficiente. Le preparazioni commerciali che incorporano anidride carbonica nel flaconcino per reazione chimica tra bicarbonato di sodio e un acido organico debole come acido citrico non sono carenti solo nella quantità di biossido di carbonio, ma anche nella quantità di bicarbonato di sodio. Il materiale presente, invece, contiene la quantità totale necessaria di bicarbonato di sodio e una adeguata quantità di anidride carbonica disciolta, oltre ad un'adeguata anidride carbonica libera prestazione desiderata testa CO 2 pressione per mantenere il pH corretto all'interno della fiala o siringa. Le composizioni e le quantità quindi per fiala preferita o siringa carichi per il buffer e componenti misti della presente invenzione, come esemplificato dalla lidocaina anestetico cloridrato e tampone bicarbonato di sodio sono i seguenti: Tabella II mostra odierna il pH delle soluzioni anestetici dopo la miscelazione con una quantità prescritta di soluzione tampone presente, indicato anche qui come NEUTRA-CAINE. In contrasto con i dati in tabella I, i dati in Tabella II mostra sostanzialmente grande quantità di base libera uncharged dell'anestetico locale. Questa osservazione spiega, sulla base dei principi fisico, il ruolo di NEUTRA-CAINE nel miglioramento complessivo delle prestazioni di anestetici locali, fornendo comfort del paziente e compliance. A questo proposito, FIG. 5 illustra schematicamente il meccanismo di trasporto dei basi libere anestetici locali dal sito di infiltrazioni nel axoplasm neuronale. I dati in tabella I e tabella II supportano l'ipotesi pH-partizione di assorbimento del farmaco. Si suggerisce a questo proposito (USP DI, le informazioni di droga per fornitore di assistenza sanitaria Vol I, pp 142-169, 1986.... Bar Stati Uniti Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, Md) che gli anestetici locali reversibilmente stabilizzare la neuronale membrana e diminuire la permeabilità di ioni di sodio. La diminuzione della permeabilità di ione sodio inibisce la fase di depolarizzazione della membrana neuronale e quindi blocca la propagazione del potenziale d'azione e blocca l'iniziazione e conduzione degli impulsi sensoriali e motorie nervose (vedi figg. 6 e 4). Per dimostrare che un pH di 7,2 è più efficace per il blocco del nervo dalla lidocaina rispetto al pH di 9,2, un isolato nervo sciatico di rana era montato sull'apparecchiatura di gap saccarosio (Strobel, George E. e Bianchi, C. Paul. Il gli effetti dei gradienti di pH sull'azione di procaina e lidocaina in intatti e nervi sciatico Sguainato J. Exp Phammacol Ter 172:.... 1-17, 1970). Il nervo è stata equilibrata in soluzione di Ringer e l'estremità prossimale del nervo è stato stimolato da un generatore di impulsi elettrici. I potenziali d'azione sono state registrate durante equilibrio in soluzione di Ringer e successivamente in soluzione di Ringer contenente lidocaina. I potenziali d'azione sono stati registrati mentre il pH del bagno di fluido il nervo è stato cambiato da 9,2 a 7,2 e ritorna 9.2 FIG. 6 mostra che la velocità di diminuzione potenziale d'azione dall'esposizione del nervo alla soluzione di lidocaina a pH 9.2 è molto più lenta della velocità di diminuzione a pH 7,2. Questa osservazione è coerente con lo schema di fig. 5 ed i dati nelle tabelle I e II. Il potenziale d'azione dalla soluzione di lidocaina a pH 9.2 era più lento, forse a causa della maggiore concentrazione di base libera che ha superato la solubilità della base nel mezzo. L'implicazione pratica di questa osservazione è quella quantità inadeguato e improprio di bicarbonato di sodio mescolato con gli anestetici locali, senza calcolo del grado di ionizzazione e senza conoscere la solubilità della base può portare a scarse prestazioni della miscela. I dati da un disegno di studio ben controllato supporta la dose raccomandata di NEUTRA-CAINE necessaria per migliorare l'efficacia senza ostacolare la solubilità e instabilità fisica della base libera e assicura l'affidabilità delle prestazioni di NEUTRA-CAINE nel ridurre il dolore associato con infiltrazione di anestetici locali, e per migliorare l'insorgenza e durata d'azione. Naturalmente, la velocità e l'entità dell'assorbimento di anestetici locali, come qualsiasi altro farmaco, dipende dalla via e sito di somministrazione, il grado di vascolarizzazione al sito di infiltrazione, il pH della soluzione parenterale, e la presenza o assenza di vasocostrittore nella soluzione parenterale. Come mostrato nella Tabella II, notevolmente più elevate proporzioni di uncharged liposolubile anestetico locale sono disponibili per assorbimento nella circolazione sistemica o nel axoplasm neuronale a pH superiore a 7,0. Da un punto di vista della sicurezza, è necessario dimostrare che i livelli plasmatici di lidocaina, mepivacaina, e bupivacaina, non raggiungono superiore a 3,0 microgrammi per millilitro per evitare complicazioni neurologiche e cardiovascolari. Lidocaina cloridrato, lidocaina cloridrato con adrenalina, lidocaina HCl mescolato con bicarbonato di sodio, e lidocaina HCl e adrenalina mescolata con bicarbonato di sodio, sono stati somministrati, per via epidurale, a cinque soggetti in cinque diversi gruppi in un progetto parallelo (Martin, R. Lamarche, Y. e Tetreault, L. effetti del biossido di carbonio e di adrenalina sui livelli sierici di lidocaina dopo l'anestesia epidurale Canad Anaesth Soc J. 28:.... 224-227, 1981). campioni di sangue sono stati raccolti sequenziali su palo dosaggio due ora e analizzati per il livello lidocaina nel siero. FIGURA. 7 mostra che in nessun caso i livelli di lidocaina sierici superato 2,5 mcg / ml, che è inferiore al livello riportato 3,0 mcg / ml entro 5 minuti dopo un'iniezione endovenosa di lidocaina (Snider, SM e Way, EL La cinetica di trasferimento di lidocaina attraverso la placenta umana Anesthesiology 29:.. 944-950). Si può quindi concludere che NEUTRA-CAINE non è tale da indurre livello ematico tossici di lidocaina seguito di un intradermica o sottocutanea. Gli anestetici locali utilizzati per l'anestesia locale infiltrativa causano disagio del paziente in forma di dolore "Bee Sting-like" a causa del pH locale irritazione tissutale. Anche se, una leggera riduzione disagio doloroso può essere raggiunto attraverso l'uso di 25 ago calibro e un tasso molto lento di infiltrazione, i vincoli di tempo sul medico e il caso di un paziente paurosamente agitato e sofferente, in particolare dei bambini nei reparti di emergenza, le richieste una semplice procedura alternativa. evidenze sperimentali indicano che NEUTRA-CAINE prevede che semplice procedura alternativa indolore. Due randomizzati, studi prospettici in doppio cieco indipendenti (Christoph, RA Buchanan, L. Begalia, K. e Schwartz, riduzione S. Dolore amministrazione anestesia locale attraverso pH buffer Ann Emer Med 17:... 117-120, 1988) , valutato l'effetto di bicarbonato di sodio lidocaina tamponata, in 25 e 24 soggetti umani, rispettivamente, la riduzione del dolore infiltrativa da anestetici locali. FIGURA. 8, illustra che il punteggio medio del dolore era significativamente più basso per l'iniezione lidocaina tamponata con bicarbonato di sodio. Molti soggetti hanno riferito che l'anestetico locale mescolato con bicarbonato di sodio è stato indolore. . Nel corso di una riduzione del 61% del punteggio medio del dolore è segnalato (McKay, W. Morris, R. e Mushlin, P. bicarbonato di sodio attenua il dolore sulla pelle infiltrazione con lidocaina, con o senza adrenalina, Anesth Analg 66:. 572-574, 1987) dall'utilizzo di tampone bicarbonato di sodio. I dati precedenti dimostrano che NEUTRA-CAINE aiuta nella riduzione del dolore da infiltrazione di anestetici locali regolando il pH dei fluidi. È stato anche dimostrato che più uncharged base libera dell'anestetico locale è disponibile per l'assorbimento nella axoplasm neuronale a pH vicino a 7,2 e che la conduzione degli impulsi elettrici attraverso isolato nervo periferico della rana è bloccato molto più rapidamente lidocaina in presenza di tampone. Migliorata efficacia clinica di lidocaina in presenza di buffer è stato studiato in 148 pazienti adulti che hanno subito o taglio cesareo, o dopo il parto legatura delle tube, o procedure ortopediche arti inferiori, o il trattamento lithotripic (Difazio, CA Carron, H. Grosslight, KR Moscicki, JC Bolding, WR e John, RA Anesth Analg 65:.. 760-764, 1986), utilizzando un doppio metodo cieco studio parallelo. I pazienti hanno ricevuto, per iniezione epidurale, sia lidocaina con adrenalina e soluzione salina a pH 4.6, o una soluzione di lidocaina con adrenalina e sodio tampone bicarbonato come NEUTRA-CAINE a pH 7,15 o lidocaina con adrenalina a pH 4,55. Dopo la somministrazione del trattamento appropriato il tempo per l'insorgenza di analgesia e il tempo di attesa necessario prima di iniziare l'intervento chirurgico è stato osservato. Figg. 9 e 10, riassumono i risultati degli studi che dimostri che il tempo di insorgenza dell'analgesia è stato ridotto da 7 minuti a 2 minuti nel trattamento nel quale il pH viene regolato a 7,2. Il tempo di attesa per la chirurgia è stato ridotto da 12 minuti a 5 minuti. L'invenzione sarà ulteriormente compresa dalla seguente descrizione ed al disegno, in cui; FIGURA. 1 è una vista parziale in sezione longitudinale di un flacone esemplare (2 × scala) utili nella presente invenzione; FIGURA. 2 è una vista in sezione trasversale di una siringa preferito per la presente invenzione; FIGURA. 3 è una vista della zona di by-pass della siringa presa nella direzione della freccia "3" in fig. 2; FIGURA. 4 mostra in grafico formano l'effetto di anidride carbonica sul potenziale picco di rane nervo periferico dopo stimolazione elettrica in anidride trattata carbonica lidocaina cui, sul grafico, gli asterischi sono punti della curva per il nervo immerso in soluzione di lidocaina trattati con CO 2 . ed i punti sono punti della curva per il nervo immerso in soluzione di controllo senza trattamento CO 2; FIGURA. 5 è uno schema del meccanismo di trasporto della base libera anestetico locale dal sito di infiltrazioni nel axoplasm neuronale; FIGURA. 6 mostra in grafico formano gli effetti contrastanti di pH sul blocco di lidocaina nelle fibre mieliniche di rana desheated tronco nervo sciatico. anestetici locali, 0,50 mm di Ringer, sono stati sostituiti per Ringer al tempo zero. Il pH era 9,2 per i punti dot e 7.2 per i punti quadrati; FIGURA. 7 mostra in grafico formano il livello plasmatico di lidocaina dopo vari trattamenti; FIGURA. 8 mostra in grafico formano i punteggi del dolore medi in funzione del pH della soluzione di lidocaina in due studi indipendenti in cui il nero grafico punti quadrati rappresenta paralleli in doppio cieco in 24 soggetti (McKay et al, Anesth Analg 66:.. 572-5, 1987), e il nero grafico punti triangolo rappresenta parallelo studio in doppio cieco I (Christoph et al, Ann Em Med 17: 117-120, 1988),... FIGURA. 9 mostra in grafico formano livello sensoriale in funzione del tempo dopo l'iniezione lidocaina di pH variabile; e FIGURA. 10 mostra in grafico formano il tempo di insorgenza di anestesia e periodo di attesa per un intervento chirurgico in funzione del pH di iniezione lidocaina, in cui i punti triangolari neri rappresentano il tempo di insorgenza di anestesia (Difazio et al Anesth Analg 65:... 760- 764), ei punti quadrati neri rappresentano il tempo di attesa per la chirurgia. Facendo riferimento alla fig. 1 del disegno, la fiala è costituito da un corpo 10, preferibilmente circolare, vetro, ceramica, plastica come il poliestere, policarbonato, poliuretano, poliolefina, o poliammide, o elastomero come neoprene, polibutadiene, o simili, o metallico, come acciaio inossidabile o alluminio, avente un collo 12 provvista di un labbro 14. un tappo generalmente designato 16 comprendente un tappo 18 avente una porzione di nastro 20 ed una porzione di bordo 22, è ermeticamente sigillato contro il bordo 14 del corpo della bottiglia da un metallo anello 24 di configurazione anulare avente una apertura anulare 26, nella sua parte superiore all'accesso a porzione di nastro 20 per l'inserimento di una siringa o attraverso di esso ago ipodermico e nel bicarbonato o altra soluzione tampone di bloccaggio. Ring 24 viene serrato in compressione sotto il labbro 14 e oltre porzione ad orlo 22 mediante un'operazione di formatura di metallo che arriccia uno spallamento 28 dell'anello di sotto del labbro 14. tappo 18 è fabbricato in modo che almeno il suo centro porzione di nastro 20 è facilmente penetrabili dal predetto siringa o ago ipodermico per prelevare la soluzione tampone dal corpo flaconcino. La composizione del 18 è quindi preferibilmente un materiale elastomerico quale gomma butile, neoprene, polibutadiene o simili. Il flacone è tipicamente riempito circa 2/3 con la soluzione tampone prima che il tappo sia bloccato in posizione. In un metodo tipico di utilizzo del presente articolo composito, la quantità precalcolata richiesta di soluzione tampone viene aspirato nella siringa o corpo ipodermica attraverso l'ago di esso inserito attraverso la porzione web tappo, e quindi iniettato nella soluzione anestetica acquosa acida, ancora preferibilmente attraverso la porzione a tappo del contenitore o flacone di costruzione simile. Le due soluzioni vengono poi accuratamente agitato delicatamente e l'anestetico tamponata è quindi pronto per l'uso. Le proporzioni di sistema tampone e materiale anestetico, ovviamente, variano a seconda dei materiali utilizzati e il pH desiderato, tuttavia, una tipica soluzione di anestetico tamponata conterranno 1,0 ml della presente 7.5 wt. soluzione di bicarbonato di sodio% e 5,0 ml di una wt 0,5-1,0. soluzione acquosa% di lidocaina cloridrato. Facendo riferimento alle figg. 2 e 3 dei disegni, la siringa preferita indicata complessivamente 28 comprende il corpo 30 di vetro o di materiale plastico duro avente un ago fissaggio pennino 32 alla sua estremità prossimale normalmente chiusa da un tappo 34, e una apertura di riempimento 36 alla sua estremità distale normalmente sigillata da un pistone 39. corpo 30 è diviso in due camere 38 e 40, che normalmente sono ermeticamente separate da un elemento valvolare 42, il quale organo è scorrevole a tenuta verso l'alto nel corpo in risposta alla pressione applicata alla sua superficie 44 dal movimento del pistone 46 e il pistone 38 allegata ulteriormente nel corpo. Un condotto di by-pass 48 è fornita da un risalto esterno 50 nella parete del corpo ed è normalmente inoperativa come mostrato. In una tipica operazione della siringa, con l'organo di valvola 42 in posizione, approssimativamente come mostrato, la camera 39 viene riempita con una soluzione tampone, preferibilmente contenente CO 2 e sigillato dal tappo 34 ed il pistone 42. La siringa è pronto per l'uso da forzando il pistone 38 ulteriormente nel corpo per forzare e posizionare l'elemento di valvola 42 in posizione sostanzialmente longitudinale centrale rispetto al condotto di by-pass 48 tale che la soluzione nella camera 40 verrà forzato attraverso il condotto di by-pass e in soluzione tampone. Al rilascio della forza sul pistone 38, la valvola si sposta sotto il by-pass e intrappolare le soluzioni mescolate in camera 39 dove possono essere agitati, ad esempio delicatamente agitando per mescolare intimamente per l'uso.